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术后认知功能障碍的研究进展

麻醉平台 都义日;米卫东

2019-07-25 17:07阅读 431

术后认知功能障碍(postoperative cognitive function,POCD)是一种记忆力、集中力和信息处理能力方面发生障碍及人格发生改变的神经受损疾病。POCD的症状从轻度记忆丧失到无法集中或处理大脑接收到的信息,从而严重影响患者(尤其是老年患者)的生活质量。

 

手术能够激活交感神经,从而使突触前神经末梢肾上腺髓质和去甲肾上腺素类儿茶酚胺分泌增加,引起心动过速及高血压,对心血管系统造成一定的影响;另一方面,手术影响下丘脑-垂体-肾上腺轴激素分泌,使得碳水化合物、蛋白质、脂肪、盐和水的平衡紊乱,这可能是导致POCD的潜在因素。

 

研究显示,炎症及相关信号通路与POCD之间具有一定的关联。麻醉剂能引起免疫学和血液学变化,包括细胞因子产生及急性期反应中嗜中性粒细胞白细胞增多和淋巴细胞增殖。细胞因子白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和IL-6,从活化的白细胞、成纤维细胞和内皮细胞中释放出来,激活如核因子κB(NF-κB)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)等信号通路,在免疫系统炎性反应中起重要作用。笔者将对POCD相关信号通路与手术、麻醉及其他因素对POCD的影响进行综述。

 

1.POCD相关信号通路

 

1.1腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信号通路

 

AMPK是由α、β及γ亚单位组成的,对于脂肪、肝脏葡萄糖、食物摄取及体质量调节等机体能量平衡调节方面发挥关键作用的三聚体复合物。研究表明,当AMPK活性被抑制时,NAD+合成酶的活性降低,导致NF-κB的活性受到抑制,进而影响其与DNA结合,促进炎性反应发生,加速POCD的进程。王彬等通过电针预处理老龄大鼠POCD机制的研究发现,海马AMPK信号通路的激活参与了电针预处理改善老龄大鼠POCD。

 

1.2转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)-Smad蛋白信号通路

 

TGF-β-Smad信号通路是细胞内多种病理过程的共同信号通路,且其过度激活参与了脑部疾病如阿尔茨海默病的发生。TIAN等研究提示,实施肝左叶切除手术的大鼠导致POCD发生的同时,IL-17A水平增高,促进转化生长因子-β(TGF-β)-Smad信号通路激活及Aβ1~42表达增强。给予IL-17A拮抗剂则会逆转这种现象,TGF-β-Smad信号通路参与手术致POCD进程。

 

1.3NF-κB信号通路

 

NF-κB作为早期转录因子,其激活不需要新翻译出的蛋白进行调控。许多参与免疫反应的早期和炎性反应各阶段的分子都受NF-κB的调控。YU等研究远志皂苷对老年大鼠脾脏POCD的保护作用表明,老年大鼠脾切除术后可以激活两条不同的炎症信号通路:TLR4/MyD88/NF-κB和TLR4/TRIF/NF-κB,进而激活下游炎症因子,导致海马内小胶质细胞激活、炎症因子水平增高,造成POCD,提示NF-κB信号通路参与手术致POCD进程。

 

1.4PI3Ks信号通路

 

PI3K/AKT/mTOR信号通路控制着众多在肿瘤发生、发展中至关重要的细胞生物学过程,包括细胞凋亡、转录、翻译、代谢、血管新生及细胞周期的调控。PI3K/AKT信号通路可促进NF-κB的转录。通常认为AKT是细胞存活和正常代谢的重要调节因素,但哺乳动物mTOR通路在阿尔茨海默病的认知障碍中具有重要意义。

 

2.手术与POCD

 

手术本身可能是认知功能障碍的危险因素。FEINKOHL等将麻醉后的大鼠进行脾切除术,结果发现脾切除大鼠出现认知功能障碍,后续机制研究表明与海马神经胶质细胞活化和炎症的生物化学标记物相关。有研究对16个月的小鼠全身麻醉然后进行肝叶切除术,结果发现手术组小鼠发生学习和记忆障碍,并且神经胶质增生、β淀粉样蛋白积聚、tau蛋白磷酸化增加。

 

值得注意的是,只进行麻醉的大鼠没有显示炎症标志物的变化,这些结果表明,手术导致的中枢神经炎症是影响POCD的一个主要因素。临床研究中发现认知功能障碍是心脏手术常见的术后并发症之一,有研究证实,心肺转流是认知衰退和痴呆的危险因素。接受心脏手术的患者存在多种有关POCD发病的危险因素,包括灌注不足、脑栓塞、心房颤动、心肌缺血、全身炎性反应及预先存在的脑损伤或认知障碍,这些都可能造成患者认知障碍的易感性加剧。

 

3.麻醉与POCD

 

由于全身麻醉剂的脂溶性较强,所以,进入脑中的全身麻醉剂易溶解于细胞膜,穿透细胞器,作用于多个受体、离子通道、第二信使系统和细胞骨架成分。越来越多的在体外培养细胞、啮齿动物和非人灵长类动物进行的研究表明,全身麻醉剂对未成熟和老化的大脑可能具有神经毒性。老年人的术后认知衰退已经成为主要的健康问题,有研究报道了有关麻醉在术后认知功能下降中的作用,麻醉剂种类、麻醉药物剂量等与POCD发病和疾病进展之间的潜在关系越来越受到关注。然而,麻醉与POCD的具体机制尚不清楚。有些研究认为,麻醉剂是POCD的主要诱因,包括直接毒性、钙离子动态变化、全身炎症效应、神经干细胞功能受年龄敏感性抑制、内源性神经变性过程的加速及半胱天冬酶的活化等。

 

细胞培养研究表明,挥发性麻醉药(异氟烷、七氟醚、地氟烷)能够诱导凋亡并增加β淀粉样蛋白的形成。在动物模型中,DONG等发现七氟烷能够增加β淀粉样蛋白,此外,随着地氟烷剂量增加,β淀粉样蛋白寡聚化程度也增强。另一项研究表明,异氟烷是促进β淀粉样蛋白前体蛋白切割酶(BACE)活性和β淀粉样蛋白沉积的药物。Tau蛋白是稳定轴突微管的微管相关蛋白,它主要存在于脑和脊髓。Tau蛋白的磷酸化与神经元死亡相关,并在一定程度上参与神经变性疾病的发生与发展。

 

研究人员发现,在发生术后认知功能衰退的患者中观察到Tau蛋白浓度增加。此外,在非心脏手术患者中观察到血清Tau蛋白增加与脑梗死之间存在相关性。由于Tau高磷酸化是阿尔茨海默病脑神经病理学标志物之一,所以,推测Tau过磷酸化可能是POCD或阿尔茨海默病的发病机制。

 

尽管麻醉和Tau蛋白变化有联系,但Tau蛋白磷酸化并不是麻醉本身引起的,而是麻醉中低温抑制了磷酸酶活性并继发Tau蛋白过度磷酸化,这也许与POCD发生相关。因此,麻醉期间的体温控制(适度降低体温)可以完全逆转Tau过度磷酸化,并且它可以仅提供对认知障碍的部分保护。这种现象有两种可能的解释:一个是麻醉诱导的Tau过度磷酸化是POCD的关键因素;另一种可能性是,如果体温在麻醉期间保持在正常水平,则通过反转Tau过度磷酸化对脑神经发挥潜在的保护作用。

 

大部分研究表明,在低温条件下,许多麻醉剂可以促进微管相关蛋白Tau过度磷酸化,正常体温条件则不然。然而,也有研究结果显示,丙泊酚即使在正常体温下也能够增加Tau磷酸化。

 

4.其他因素与POCD

 

POCD常见于老年患者麻醉后,但病理生理机制大部分未被探索。SKREDE等发现,与对照组相比,术后早期发生谵妄的患者单核细胞趋化蛋白-1浓度显著较高。动物实验还表明,大鼠POCD的发展与神经胶质激活及海马区内促炎细胞因子的表达有关。此外,还有研究讨论了遗传因素在神经退行性疾病发病机制中的作用,即发现载脂蛋白ε4(APO-ε4)等位基因和阿尔茨海默病之间有关联。因此,APO-ε4基因可以作为POCD的预测因子。

 

自噬与神经元的生存和死亡调节有关,并且与许多神经变性疾病有关。七氟烷麻醉老年大鼠中也发现了类似的作用,它通过诱导海马神经元凋亡而导致记忆障碍。然而,雷帕霉素(一种自噬诱导药物)通过促进自噬改善了认知能力,而自噬抑制剂(氯喹)给药能够抑制自噬促进的神经元凋亡,但却导致了记忆障碍。

 

5.展望

 

鉴于POCD病因如此复杂,笔者建议临床医生需将麻醉方案的复杂性降至最低,并根据患者的个体需要、手术刺激程度的不同和术后止痛要求,使用最低合理的有效剂量和麻醉剂浓度。此外,相关科研人员需要精心设计随机试验及观察性研究来评估麻醉剂暴露与POCD的影响。由于手术本身可能是POCD的一个促成因素,因此,在没有手术的情况下评估麻醉暴露的研究将更有说服力。

 

近期研究已经对吸入性麻醉剂的淀粉样变性能力及细胞毒性进行了排序,即异氟醚比七氟烷或地氟烷具有更大的效力,从而导致钙从内质网释放并诱导细胞损伤,但在POCD的发生率方面无显著差异。因此,何种吸入麻醉剂更有利于降低POCD的发病率,还需要进一步研究证实。

 

来源:都义日,米卫东.术后认知功能障碍的研究进展[J].重庆医学,2019,48(06):1021-1024.


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